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modeling的最终目的就是通过对已有数据的学习准确捕获perturbation所带来的生物学意义解释该perturbation对哪些靶点、信号通路产生影响同时对新的perturbation类型所带来的影响进行预测。甚至当多个perturbation同时出现是协同还是拮抗做出判断解决分子细胞生物学以及药物发现领域等未知的问题。perturbation一词也在后面的文章中统一翻译成“扰动”请读者知悉。包括基因敲除、刺激物、再生因子等对细胞处理的过程本质上都是一种对细胞状态的扰动而系统生物学的重要分支就是对这种扰动的效果进行建模、预测。从结合binding到对接docking到下游分子效应和器官的整体改变。如果要对扰动带来的变化进行评估必须对细胞、分子和组织之间的相关机制有全面的了解。在传统的分子细胞生物学实验中研究者会进行大量的蛋白-药物互作、生物标志物筛查等试验方法来捕获这种外界刺激对细胞本身带来的改变。图1扰动隐空间的建立每个点代表一个扰动-条件组合对扰动-条件二维矩阵中的数据点带颜色的点代表已有实验点的颜色代表不同实验之间的相关性如剂量、细胞类型、通路活化等为了批量获取这种扰动信息很多研究单位建立了相关细胞数据库比如体外药物筛选数据库例如Genomics of Drug Sensitivityin Cancer、 Cancer TherapeuticsResponse Portal、Connectivity Map等还有其他广谱性质的数据收集例如PharmacoDB、DurgBank数据库针对细胞系或者药物建立信息体系同时这些数据库包含了小分子化合物的一般化学特性。除了数据上的积累机器学习模型在过去十年中也得到了发展不断地对越来越多的数据进行训练、开发、测试用以获得更好的机器学习模型。经典的ML模型已经有不少用于药物靶点发现和IC50的预测。由于强大的方程拟合能力和灵活性深度学习模型在最近的研究当中被广泛使用通过卷积操作处理化学和序列数据预测化合物结构毒性通过体细胞突变预测药物敏感性等。但是通过深度学习对扰动生物学(perturbationbiology)中的分子机制进行的研究并没有取得太多的成果对于细胞扰动应答机制的理解还远远不够。本篇文章关注最近单细胞测序的发展讨论最近利用DL方法建立的用于处理上述问题的成功案例。单细胞测序所产生的细胞水平数据让DL模型看到了更多转录组、蛋白组和表观水平的数据变化庞大的数据可以同时对细胞应答的异质性沿着多个variation方向进行建模。目前做的最多的也是最前沿的研究应该是使用scRNA-seq数据进行细胞应答的建模分析。由于单细胞数据提供了更多的训练实例和变化方向深度学习模型可以通过更少的试验次数对一些未知、未见的事件进行推理。使用隐空间概念对分子特征进行描述就是一个很好的例证通过这种对基因组、表观组、蛋白组特征的蒸馏表示distilled representation来提取、总结细胞扰动和应答之间的关系。这种空间建立过程对反复出现的事件如信号通路多个因子的共表达、细胞生物标志物的出现进行强调并赋予权重从而对细胞的应答特性进行捕获。对隐空间的另外一种理解就是类似PCA、t-SNE或者UMAP一种数据压缩方式比如一个二维的auto-encoder隐空间表示非常类似于t-SNE生成模型使用这个概念对细胞状态之间的互作关系进行隐式建模使用监督学习用来压缩数据从而学习细胞状态的扰动关系。虽然深度学习模型可以这样广泛的使用但是这种计算模型和显微镜下的实验观察是完全不同的两件事目前现有的大部分数据库的主要缺陷是缺少perturbation的条件。深度学习模型对数据量要求非常高如果没有充足的数据量和perturbation实验深度学习模型也很难解决一个这样高纬度的生物学数据的压缩问题。参考计算机视觉领域的发展历程只要标准化数据和benchmark的出现单细胞数据也会被源源不断的用于深度学习的模型建立当中。扰动建模概念下具体围绕单细胞数据尝试解决了哪些生物学问题1. 扰动建模的目的扰动建模是一个大的机器学习框架其中包含多个具体模型和任务。相应的每个模型会有评判方法来评价该模型的表现在这个框架下的具体任务基本上是对细胞对外界刺激应答的评估和预测。图2组学评估:预测转录组或者其他组学在扰动之后的变化, 模型的输入通常是分组信息处理组、对照组以及不同分组对应下的组学数据模型的性能可以通过预测值()同真实值 (X)之间的相关性来评估A. 组学特征和表型预测如果模型已经捕获了一个扰动所带来的重要生物意义就可以在细胞受到扰动因素影响以后预测未知的组学特征和表型变化图2。在扰动发生之后模型可以预测转录组或其他组学的变化情况模型的性能可以通过真实数据和预测数据的相关性来评估半数抑制浓度IC50预测是表型预测的一个经典问题模型通过学习其他细胞系IC50值的变化特征预测目标细胞系的IC50值图3模型的表现可以通过经典的回归模型评价方法进行评价。通常这里提到的有关表型的预测任务就是在解决药物发现中所遇到的实际问题比如药物有效性针对不同肿瘤的药物敏感性的预测表型预测其实就是在尝试解决药物发现中的部分问题。图3表型预测:用连续变量来估计细胞系对各种扰动的相关值变化比如IC50量效曲线Dose Response Curve、细胞毒性等指标B. 靶点和机制预测图4通过组学数据对化合物扰动的靶点预测红、蓝、绿分别代表模型隐空间中的具体表示让扰动模型具有生物相关性、真正具有分子细胞生物学应用价值的主要途径就是让模型学习并预测潜在的分子机制和靶点例如用来预测某个小分子化合物的蛋白、通路靶点。这种模型的表现可以通过对已知化合物的precision、recall等指标进行比较评估该模型的直接应用场景就是通过对新的化合物进行评估从而发现新的药物估计副反应老药新用的可能性助力药物开发。图5预测扰动发生的联合效应也可以理解为预测小分子化合物联合扰动所带来的效果部分化合物的联合使用具有协同作用而有时呈现拮抗效果对于未知的化合物组合效果模型可以根据已知数据进行预测C. 扰动互作预测扰动互作预测就是在评估成对出现的扰动效果的协同性和拮抗性图5。化合物或者基因突变等扰动因素可以成对出现并且可以被打上标签协同性、拮抗姓这种模型可以用分类或者回归模型的评价指标进行评估。该任务的应用场景同组合治疗相关对扰动互作的了解可以更好的建立干扰互作网络全面了解不同的扰动组合对所关心表型的影响。不同于小分子筛选基因的knock out、knock down等实验本质上也是一种扰动只是发生在基因层面可以一并在训练模型时考虑在内。图6给定组学特征预测扰动因素的化学特性比如分子图谱、药效官能团或者完整的化合物D. 化学特性预测根据生物数据预测化合物的化学特性是连接生物学和化学的主要方式。之前的药物设计很多是根据蛋白口袋进行小分子药物的从头设计而现在可以根据转录组学数据从头设计小分子预测药效官能团。如果能将生物特征和化学特征联系起来在没有进行湿实验的时候也可以对化合物的细胞毒性进行评估。对于基因层面的扰动因素就是对k-mers、motif进行建模预测这种模型可以在没有体外实验的时候评估该基因突变能带来的影响甚至可以将这些数据整合起来建立网络效应。2. 现有方法目前已经有很多应用于传统表观基因组、转录组和蛋白组学数据学习、分子表型筛选、临床的深度学习方法。最近的研究中由于单细胞测序技术的大发展和单细胞数据的积累随着CRISPR和scRNA-seq实验的相互结合“干扰scRNA-seq”也是第一次被提出干扰单细胞测序也成为一个独立的方向被机器学习研究者和生物学家关注。本文中总结了一些现有的单细胞组学模型除了CellOracle以外其余的模型基本都是针对干扰前后、疾病对照的实验思路进行设计训练的。因为CellOracle是利用基因调控网络GRN建立的所以CellOracle的工作过程只能针对基因、单个化合物的靶点进行分析。除了如DRUG-NEM等个别模型大部分的模型在Github上都提供有直接使用的版本和配套的安装方法和使用说明。A. 线性回归和分类Linear Regressor/Classifier线性模型通过对不同表达值的线性组合同输出结果建立关系输出可以是离散指标如蛋白靶点或者连续指标如IC50。在单细胞数据大量积累之前这些浅层分类器或者回归模型非常常见。SCATTome就是通过线性模型来预测不同细胞状态下对药物的应答cell-state-specific response to drugAugur等人使用了类似的但是非线性的随机树模型来预测这种细胞-化合物的应答。B. 因子分解Factor decomposition因子分解方法将组学数据分解成variation组分不同的几个部分。矩阵分解Matrix Factorization就是一种针对传统组学和单细胞组学常用的一种分解方法。结果容易理解并且对大数据容易扩展通过对表达值的聚类可以进一步进行机制方面的讨论如信号通路、生物过程等均可进行富集分析。像上文提到的MUSIC和DRUG-NEM都是通过这种聚类找到关键基因从而对扰动效果进行定量或者对每一个细胞每一个蛋白特征计算概率密度在嵌入效果模型当中使用概率矩阵来获得药物组合的效果。C. 网络建模网络模型是利用先验信息建立input特征之间相互关系的方法部分干扰信息的相关数据也是缺失的但借助这些先验知识可以对未知事件进行预测。比如已知单个药物对细胞系的影响从而预测这些药物组合的干扰效果。CellOracle目前是唯一通过基因调控网络来利用先验知识整合转录和转录因子调控的信息的模型。CellOracle联合了scATAC和scRNA-seq数据建立可理解的网络模型基于该网络模型对一些未知的干扰事件进行应答预测。3. 总结从上述任务来看预测扰动模型的建立就是为了捕获生物相关性让模型去预测一些未知事件从而减少药物开发时的费用如果模型捕获基因干扰因素影响的特征那么这些模型就能对病人对药物的敏感性做出解释和预测目前通过单细胞转录组、基因组测序的方法就提供了重要的数据来源为不同的扰动建模提供了数据支持。随着数据的大量积累更多的研究会致力于如何建立全面的扰动全景通过已知预测未知透过已见寻找未见全面深刻的理解分子生物学调控机制同扰动的关系将是下一阶段人工智能建模在生物领域的主要方向。单细胞测序遇到人工智能一同助力药物开发。AI大模型学习福利作为一名热心肠的互联网老兵我决定把宝贵的AI知识分享给大家。 至于能学习到多少就看你的学习毅力和能力了 。我已将重要的AI大模型资料包括AI大模型入门学习思维导图、精品AI大模型学习书籍手册、视频教程、实战学习等录播视频免费分享出来。一、全套AGI大模型学习路线AI大模型时代的学习之旅从基础到前沿掌握人工智能的核心技能因篇幅有限仅展示部分资料需要点击文章最下方名片即可前往获取二、640套AI大模型报告合集这套包含640份报告的合集涵盖了AI大模型的理论研究、技术实现、行业应用等多个方面。无论您是科研人员、工程师还是对AI大模型感兴趣的爱好者这套报告合集都将为您提供宝贵的信息和启示。因篇幅有限仅展示部分资料需要点击文章最下方名片即可前往获三、AI大模型经典PDF籍随着人工智能技术的飞速发展AI大模型已经成为了当今科技领域的一大热点。这些大型预训练模型如GPT-3、BERT、XLNet等以其强大的语言理解和生成能力正在改变我们对人工智能的认识。 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